Toxische DNA-Ansammlung in Augen mit Makuladegeneration kann zur Erblindung führen – Studie

In den Augen von Patienten mit geographischer Atrophie, einer nicht behandelbaren, kaum verstandenen Form der altersbedingten Makuladegeneration, die zur Erblindung führt, reichert sich eine alternde DNA an, wie neue Forschungsergebnisse der University of Virginia School of Medicine (UVA) zeigen. Aufgrund der Entdeckung halten die Forscher eine Behandlung der Krankheit mit gängigen HIV-Medikamenten – oder einer noch sichereren Alternative – für möglich.

Dr. Jayakrishna Ambati von der UVA und seine Mitarbeiter entdeckten zuvor, daß die schädliche DNA, bekannt als Alu cDNA, im Zytoplasma hergestellt wurde. Es wird angenommen, daß die neuen Ergebnisse das erste Mal sind, daß eine toxische Alu-cDNA-Akkumulation bei Patienten mit irgendeiner Krankheit bestätigt wurde.

Die neuen Erkenntnisse bieten Einblicke in den zeitlichen Verlauf der geografischen Atrophie. „Obwohl wir wussten, daß sich die geografische Atrophie im Laufe der Zeit ausdehnt, wussten wir nicht, wie oder warum“, sagte Ambati von der UVA-Abteilung für Augenheilkunde und dem Center for Advanced Vision Science. „Unser Befund im menschlichen Auge, daß die Konzentrationen an toxischer Alu-cDNA an der Spitze der geographischen Atrophieläsion am höchsten sind, liefert starke Beweise dafür, daß sie für diese Ausdehnung im Laufe der Zeit verantwortlich ist, die zum Verlust des Sehvermögens führt.“

Die geografische Atrophie ist eine fortgeschrittene Form der altersbedingten Makuladegeneration, einer potenziell erblindenden Krankheit, von der schätzungsweise 200 Millionen Menschen weltweit betroffen sind. Die Krankheit zerstört letztendlich lebenswichtige Zellen in der Netzhaut, dem lichtempfindlichen Teil des Auges.

Ambati, ein Top-Experte für Makuladegeneration, und seine Kollegen fanden heraus, daß diese Zerstörung durch die Ansammlung von Alu-DNA verursacht wird, die die Forscher im Zytoplasma von Zellen entdeckten. Dass Alu-DNA im Zytoplasma hergestellt wurde, kam überraschend, da DNA typischerweise im Zellkern enthalten ist.

Da sich Alu-DNA im Auge ansammelt, löst sie über einen Teil des Immunsystems, das sogenannte Inflammasom, schädliche Entzündungen aus. Die Forscher fanden heraus, wie dies geschieht, und entdeckten eine bisher unbekannte strukturelle Facette von Alu, die den Immunmechanismus auslöst, der zum Absterben der lebenswichtigen Netzhautzellen führt.

Hier könnten HIV-Medikamente namens Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren oder NRTIs ins Spiel kommen. Die neue Arbeit der Forscher an Labormäusen legt nahe, daß diese Medikamente oder sicherere Derivate, die als Kamuvudine bekannt sind, die schädliche Entzündung blockieren und vor dem Zelltod der Netzhaut schützen könnten.

„In den letzten zwei Jahrzehnten sind Dutzende von klinischen Studien zur geografischen Atrophie, die auf andere Wege abzielten, fehlgeschlagen“, sagte Ambati. „Diese Erkenntnisse aus geduldigen Augen geben einen starken Impuls für eine neue Richtung.“

Ambati sagt, daß seine neuesten Ergebnisse weitere Unterstützung für die Durchführung klinischer Studien bieten, in denen die Medikamente bei Patienten mit Makuladegeneration getestet werden. Eine frühere Studie in vier verschiedenen Krankenversicherungsdatenbanken – die über zwei Jahrzehnte mehr als 100 Millionen Patienten umfasste – ergab, dass Menschen, die NRTIs einnahmen, eine um fast 40 % geringere Wahrscheinlichkeit hatten, eine trockene Makuladegeneration zu entwickeln.

„Unsere Ergebnisse aus dem menschlichen Auge zeigen, daß diese giftigen Moleküle, die das Inflammasom aktivieren, gerade im Bereich der größten Krankheitsaktivität am häufigsten vorkommen“, sagte Ambati. „Wir sind sehr zuversichtlich, daß bald eine klinische Studie mit Kamuvudinen bei geografischer Atrophie gestartet wird, damit wir möglicherweise eine Behandlung für diese verheerende Erkrankung anbieten können.“

Ihre Ergebnisse haben die Forscher in der Fachzeitschrift Science Advances veröffentlicht. Das Forschungsteam bestand aus Shinichi Fukuda, Siddharth Narendran, Akhil Varshney, Yosuke Nagasaka, Shao-bin Wang, Kameshwari Ambati, Ivana Apicella, Felipe Pereira Fowler, Tetsuhiro Yasuma, Shuichiro Hirahara, Reo Yasuma, Peirong Huang, Praveen Yerram, Praveen Yerram. Makin, Mo Wang, Kirstie L. Baker, Kenneth M. Marion, Xiwen Huang, Elmira Baghdasaryan, Meenakshi Ambati, Vidya L. Ambati, Daipayan Banerjee, Vera L. Bonilha, Genrich V. Tolstonog, Ulrike Held, Yuichiro Ogura, Hiroko Terasaki , Tetsuro Oshika, Deepak Bhattarai, Kyung Bo Kim, Sanford H. Feldman, J. Ignacio Aguirre, David R. Hinton, Nagaraj Kerur, Srinivas R. Sadda, Gerald G. Schumann, Bradley D. Gelfand und Ambati. Ambati ist der Gründer von iVeena Holdings, iVeena Delivery Systems und Inflammasom Therapeutics; eine vollständige Liste der Offenlegungen der Autoren ist in dem Papier enthalten.

Die Recherche wurde durch den Strategic Investment Fund der UVA ermöglicht; die National Institutes of Health gewähren DP1GM114862, R01EY022238, R01EY024068, R01EY028027, R01EY029799 und R01EY031039; die John Templeton Foundation, Stipendium 60763; die DuPont Guerry III-Professur; und ein Geschenk von Herrn und Frau Eli W. Tullis, neben anderen großzügigen Unterstützern.

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