Eine genomische Analyse von Lungenkrebs bei Menschen ohne Raucherstatus in der Vorgeschichte hat ergeben, daßs die Mehrheit dieser Tumoren aus der Anhäufung von Mutationen hervorgeht, die durch natürliche Prozesse im Körper verursacht werden. Diese Studie wurde von einem internationalen Team unter der Leitung von Forschern des National Cancer Institute (NCI), das zu den National Institutes of Health (NIH) gehört, durchgeführt und beschreibt erstmals drei molekulare Subtypen von Lungenkrebs bei Menschen, die nie geraucht haben.
Diese Erkenntnisse werden dazu beitragen, das Geheimnis zu lüften, wie Lungenkrebs bei Menschen entsteht, die in der Vergangenheit nicht geraucht haben, und können die Entwicklung präziserer klinischer Behandlungen leiten. Die Ergebnisse wurden am 6. September 2021 in Nature Genetics veröffentlicht.
„Was wir sehen, ist, daß es bei Nichtrauchern verschiedene Subtypen von Lungenkrebs gibt, die unterschiedliche molekulare Eigenschaften und evolutionäre Prozesse aufweisen“, sagte die Epidemiologin Maria Teresa Landi, MD, Ph.D., von der Abteilung für integrative Tumorepidemiologie in der NCI-Abteilung of Cancer Epidemiology and Genetics, der die Studie leitete, die in Zusammenarbeit mit Forschern des National Institute of Environmental Health Sciences, einem anderen Teil des NIH, und anderen Institutionen durchgeführt wurde. „In Zukunft können wir möglicherweise unterschiedliche Behandlungen basierend auf diesen Subtypen haben.“
Lungenkrebs ist weltweit die häufigste krebsbedingte Todesursache. Jedes Jahr wird die Krankheit bei mehr als 2 Millionen Menschen weltweit diagnostiziert. Die meisten Menschen, die an Lungenkrebs erkranken, haben eine Vorgeschichte von Tabakrauchen, aber 10 bis 20 % der Menschen, die an Lungenkrebs erkranken, haben noch nie geraucht. Lungenkrebs bei Nichtrauchern tritt bei Frauen häufiger und in einem früheren Alter auf als Lungenkrebs bei Rauchern.
Umweltrisikofaktoren wie Passivrauchen, Radon, Luftverschmutzung und Asbest oder frühere Lungenerkrankungen können einige Lungenkrebserkrankungen bei Nierauchern erklären, aber die Wissenschaftler wissen immer noch nicht, was die meisten dieser Krebsarten verursacht. .
In dieser großen epidemiologischen Studie verwendeten die Forscher die Gesamtgenom-Sequenzierung, um die genomischen Veränderungen im Tumorgewebe zu charakterisieren, und verglichen normales Gewebe von 232 Nichtrauchern, überwiegend europäischer Abstammung, bei denen nicht-kleinzelliger Lungenkrebs diagnostiziert worden war. Die Tumoren umfassten 189 Adenokarzinome (die häufigste Art von Lungenkrebs), 36 Karzinoide und sieben andere Tumoren verschiedener Typen. Die Patienten waren wegen ihrer Krebserkrankung noch nicht behandelt worden.
Die Forscher durchkämmten die Tumorgenome nach Mutationssignaturen, bei denen es sich um Mutationsmuster handelt, die mit bestimmten Mutationsprozessen verbunden sind, wie beispielsweise Schäden durch natürliche Aktivitäten im Körper (z. B. fehlerhafte DNA-Reparatur oder oxidativer Stress) oder durch die Exposition gegenüber Karzinogenen. Mutationssignaturen fungieren wie ein Archiv von Aktivitäten eines Tumors, die zur Anhäufung von Mutationen führten, und geben Hinweise darauf, was die Entstehung des Krebses verursacht hat.) Es existiert mittlerweile ein Katalog bekannter Mutationssignaturen, obwohl einige Signaturen keine bekannte Ursache haben. In dieser Studie fanden die Forscher heraus, daß ein Großteil der Tumorgenome von Nierauchern Mutationssignaturen trugen, die mit Schäden durch endogene Prozesse, also natürliche Prozesse, die im Körper ablaufen, verbunden sind.
Da die Studie auf Nichtraucher beschränkt war, fanden die Forscher erwartungsgemäß keine Mutationssignaturen, die zuvor mit einer direkten Exposition gegenüber Tabakrauchen in Verbindung gebracht wurden. Auch bei den 62 Patienten, die Passivrauchen ausgesetzt waren, fanden sie diese Unterschriften nicht. Dr. Landi warnte jedoch, daß die Stichprobengröße klein und das Expositionsniveau sehr variabel sei.
„Wir brauchen eine größere Stichprobe mit detaillierten Informationen zur Exposition, um die Auswirkungen des Passivrauchens auf die Entwicklung von Lungenkrebs bei Nierauchern wirklich zu untersuchen“, sagte Dr. Landi.
Die Genomanalysen ergaben auch drei neue Subtypen von Lungenkrebs bei Nie-Rauchern, denen die Forscher anhand des „Rauschens“ (also der Anzahl der genomischen Veränderungen) in den Tumoren musikalische Namen zuordneten. Der vorherrschende Subtyp „Klavier“ hatte die wenigsten Mutationen; es schien mit der Aktivierung von Vorläuferzellen verbunden zu sein, die an der Bildung neuer Zellen beteiligt sind. Dieser Tumoruntertyp wächst über viele Jahre hinweg extrem langsam und ist schwer zu behandeln, da er viele verschiedene Treibermutationen aufweisen kann. Der Subtyp „mezzo-forte“ wies spezifische chromosomale Veränderungen sowie Mutationen im Wachstumsfaktor-Rezeptorgen EGFR auf, das bei Lungenkrebs häufig verändert ist, und zeigte ein schnelleres Tumorwachstum. Der Subtyp „forte“ zeigte eine Verdoppelung des gesamten Genoms, eine genomische Veränderung, die häufig bei Lungenkrebs bei Rauchern beobachtet wird. Auch dieser Tumoruntertyp wächst schnell.
„Wir beginnen, Subtypen zu unterscheiden, die möglicherweise unterschiedliche Ansätze zur Prävention und Behandlung haben könnten“, sagte Dr. Landi. Zum Beispiel könnte der langsam wachsende Piano-Subtyp Klinikern ein Zeitfenster geben, diese Tumoren früher zu erkennen, wenn sie weniger schwer zu behandeln sind. Im Gegensatz dazu weisen die Subtypen Mezzo-forte und forte nur wenige wichtige Treibermutationen auf, was darauf hindeutet, daß diese Tumoren durch eine einzige Biopsie identifiziert werden könnten und von gezielten Behandlungen profitieren könnten, sagte sie.
Eine zukünftige Richtung dieser Forschung wird darin bestehen, Menschen unterschiedlicher ethnischer Herkunft und geografischer Herkunft zu untersuchen, deren Expositionsgeschichte gegenüber Lungenkrebs-Risikofaktoren gut beschrieben ist.